Wykłady - toksykologia3.doc

TOKSYKOLOGIA

Paracelsus – Phillippus Aureolus Theophrastus bombastu von Hohenheim (1493-1541) – jako pierwszy sformułował w sposób naukowy definicję trucizny: „Wszystko jest trucizną i nic nie jest trucizną. Tylko dawka czyni, że coś jest trucizną” (łac. Dosis facit venenum).

Analiza toksykologiczna – początek: metody wykrycia alkaloidów, jonów metali

Wiek XX – poznano aspekty działania toksycznego: teratogenność, mutagenność. + chemizacja wszystkiego (rolnictwo, żywność, przemysł, chemia w gosp. domowym).

Zatrucia przewlekłe - Długotrwałe, niezamierzone oddziaływanie związków chemicznych na b. duże populacje. Objawy są niespecyficzne à trudna diagnostyka. Mają złożony charakter – na org. człowieka jednocześnie oddziałuje wiele związków chemicznych

TOKSYKOLOGIA – interdyscyplinarna dziedzina wiedzy zajmująca się jakościowym i ilościowym określaniem działania szkodliwego związków chemicznych na organizm żywy.

Korzysta z osiągnięć wielu dziedzin (metody analityczne, farmakologia, biologia molekularna, chemia, fizyka etc.)

a)     teoretyczna

·         ogólna – formułowanie teorii, wyjaśnianie zjawisk determinujących toksyczne działanie związku chemicznego na org żywy, śledzenie losów związku w ustroju

·         szczegółowa – zajmuje się poszczególnymi grupami związków (toksykologia pestycydów, leków etc.) – kryterium podziału: zastosowanie

·         doświadczalna – konstruowanie właściwych modeli doświadczalnych na podstawie którym można wyjaśnić efekty działania toksycznego związków

b)     praktyczna

·         kliniczna – dziedzina wiedzy lekarskiej zajmująca się leczeniem zatruć, opracowywanie metod terapii, profilaktyki efektów toksycznych

·         sądowo-lekarska: identyfikacja przyczyn zatruć (jaka substancja, jak działa, jak podana etc.), najstarsza dziedzina toksykologii

·         analityka toksykologiczna – gałąź chemii analitycznej, oznaczanie b. niewielkich ilości związków toksycznych w dużej matrycy biologicznej

SUBDYSCYPLINY SPECJALISTYCZNE:

a)     środowiska – określanie wzajemnych zalezności między substancjami trafiającymi do środowiska a biosferą, przemieszczanie związków między ekosystemami, badanie stężenie związków w elementach środowiska w celu zapobiegania skażeniu środowiska i zatruciu ludzie/zwierząt

b)     przemysłowa – zajmuje się związkami na które narażeni są pracujący ludzi, cel: ustrzeżenie ludzi przed działaniem tych związków

c)     żywności – zajmuje się zanieczyszczeniami żywności (pozostałości leków od zwierząt hodowlanych, pestycydów od roślin, ślady nawozów sztucznych, nadmiar konserwantów)

KSENOBIOTYK – każdy związek, który jest egzogenny (niefizjologiczny, obcy dla organizmu), np. lek, konserwant, pozostałość pestycydów, metale ciężkie, toksyczne gazy; nie zawsze są wchłaniane w ilości, która zaszkodzi

TRUCIZNA – substancja, która po wprowadzeniu do organizmu wywołuje w nim uszkodzenia, zaburzenia czynności fizjologicznych i śmierć.

a)     działanie:

-  odwracalne – ustępuje po zakończeniu kontaktu z trucizną, np. hepatotoksyczność

-  nieodwracalne – stałe, np. działanie rakotwórcze, działanie na OUN (tkanka nerwowa się nie regeneruje)

b)     podział ze względu na typ wywoływanego efektu:

·         miejscowe – efekty działania szkodliwego ograniczają się do miejsca kontaktu (połknięte żrące substancje, drażniące gazy np. chlor, tlenki azotu; stężony kwas siarkowy, brom)

·         ogólnoustrojowy (systemowy) – efekt występuje gdy ksenobiotyk jest wchłonięty do krwioobiegu i rozprowadzony po ustroju, a zwłaszcza organu/tkanki krytycznej (docelowej) – ta tkanka/organ na który dany związek działa najsilniej (bo nigdy nie działa tak samo na wszystko)

Tkanką docelową nie zawsze jest ta tkanka, gdzie stężenie ksenobiotyku jest największe, np. ołów kumuluje się w kościach, ale jego obecność tam nic kościom nie robi (nie ma znaczenia biologicznego), tu tkanką docelową jest OUN, narządy miejscowe

Węglowodory chlorowodorowe(?) – najwięcej w tkance tłuszczowej – jest ona tylko depozytem – po uwolnieniu efekt szkodliwy dotyczy wątroby, OUN, a nie tkanki tłuszczowej.

Tetrachlorowek węgla – zw. modelowy w uszkodzeniach wątroby

RODZAJE ZATRUĆ:

a)     ostre – spowodowane pojedynczą, dużą dawką ksenobiotyku, a objawy są b. dramatyczne i często kończą się zejściem śmiertelnym w ciągu 24 h

b)     podostre – spowodowane mniejszą dawką (jedną/kilkoma) ksenobiotyku, objawy mniej intensywne, mogą być opóźnione, rzadziej kończy się śmiercią mimo dramatycznych objawów

c)     przewlekłe – wywoływane przez długotrwałe, niezamierzone narażenie na b. małe dawki ksenobiotyków (np. w warunkach pracy zawodowej, warunki

INNY PODZIAŁ:

a)     rozmyślne – zabójstwo, samobójstwo

b)     przypadkowe – nieświadome przedawkowanie, zjedzenie czegoś złego

PRZYCZYNY ZATRUĆ:

a)     trucizny przemysłowe – dotyczy osób zatrudnionych w przemyśle mających kontakt z konkretnym związkiem

b)     trucizny środowiskowe – te co przeniknęły do ziemi, wody, roślin

c)     żywność – zanieczyszczona lekami, pestycydami, nadmiar konserwantów, azotyny, azotany

d)     leki i środki odurzające

e)     tlenek węgla (niedziałające piece, spaliny samochodowe)

f)       artykuły gospodarstwa domowego

BEZPIECZEŃSTWO CHEMICZNE – stan, w którym narażenie na związek chemiczny powoduje znane, określone ryzyko wystąpienia ujemnych skutków zdrowotnych, które nie powinn przekroczyć poziomu akceptowanego przez społeczeństwo.

CZYNNIKI WARUNKUJĄCE TOKSYCZNOŚĆ:

a)     właściwości fizykochemiczne substancji (czynniki zewnątrzustrojowe)

·         rozpuszczalność

·         zdolność dysocjacji

·         temperatura wrzenia

·         wielkość cząstek

·         budowa chemiczna

b)     ds.

Rozpuszczalność

Związek ma dotrzeć do organu docelowego. Swobodzie poruszania się będzie sprzyjała rozpuszczalność w wodzie (transport w krwioobiegu) i lipidach (przenikanie przez błony białkowo-lipidowe). Zdolność ta jest wyrażona przez:

WSPÓŁCZYNNIK PODZIAŁU R – iloraz stężeń substancji w dwóch nie mieszających się fazach w chwili ustalenia się stanu równowagi (olej-woda, woda-powietrze, olej-powietrze). Na tej podstawie określimy możliwości wchłaniania, losy ksenobiotyku w ustroju.

Wysoki olej/woda à silnie lipofilna substancja, łatwo przemieszcza się w ustroju i dobrze wchłaniać przez skórę, z p.pok.

Wysoki woda/powietrze à dobrze wchłaniany przez płuca

Wysoki olej/powietrze à dobrze wchłaniany przez skórę, ale w spostaci pary, np. anilina

Dysocjacja

Równanie Arrheniusa: K = [H+]∙[CH3COO-]/{CH3COOH]

Na jego podstawie wyznaczamy stałą dysocjacji K, przedstawianą w postaci pKa (ujemnego logarytmu dziesiętnego).

Przez błony będą przenikać na zasadzie dyfuzji biernej związki lipofilne, czyli cząsteczki niezdysocjowane, a nie jony (bo posiadają ładunek).

Im wyższy K tym gorsze przenikanie przez błonę biologiczną.

Stopień dysocjacji elektrolitu w roztworze wodnym zależy od pH roztworu

pH > pKa – kwasy będą zdysocjowane, a zasady niezdysocjowane, czyli transportowi ulegną zasady

pH < pKa – kwasy będą niezdysocjowane, a zasady zdysocjowane, czyli transportowi przez błonę ulegną kwasy

NP.

Słaby kwas salicylowy w żołądku (pH +/- 2) będzie występował w stanie niezdysocjowanym (pH < pKa), więc będzie bardzo łatwo się wchłaniał. Żeby temu zapobiec można zobojętnić sok żołądkowy, np. podając Antacida.

Temperatura wrzenia i parowania

(…)Związki o wyższej temperaturze wrzenia są bardziej toksyczne, np. benzen i jego homologi (ksylen, toluen) – benzen jest bardziej lotny niż ksylen i toluen, więc jeżeli możemy wybrać rozpuszczalnik w procesie technologicznym to prędzej użyjemy mniej lotnego, czyli ksylenu/toluenu.

Wielkość cząstek

Im mniejsza cząstka (im większy stopień dyspersji), tym łatwiejsze jej wchłanianie przez układ oddechowy. Większe cząstki zatrzymują się w jamie nosowej, tchawicy, a małe przenikają do pęcherzyków płucnych.

B. wysoka dyspersja – tlenki niektórych metali, np. Zn, Cd à po wchłonięciu do płuc wywołują „gorączkę odlewników” – po pewnym czasie u robotników występuje b. wysoka temperatura. Tlenki mają właściwości antygenowe – wywołują wysoką temperaturę.

Budowa chemiczna:

a)     wiązania nienasycone

·         im bardziej nienasycone wiązanie tym wyższa siła narkotyczna (działanie depresyjne na OUN)

·         równocześnie wzrasta chemiczna aktywność

·         to samo dotyczy węglowodorów cyklicznych – wzrost liczby wiązań nienasyconych nasila działanie narkotyczne (cykloheksan < benzen)

b)     długość łańcucha alifatycznego i jego rozgałęzienie

·         I reguła Richardsona – działanie narkotyczne rośnie ze wzrostem długości łańcucha, ale tylko do 10 węgla, a powyżej C10 spada; ścisły związek ze zmianą właściwości fizykochemicznych – duża cząsteczka jest słabiej rozpuszczalna i gorzej się wchłania

·         II reguła Richardsona – rozgałęzienie łańcucha alkoholu alifatycznego skutkuje wzrostem siły działania narkotycznego; zmiana właściwości fizycznych: rozgałęzione lepiej rozpuszczają się w lipidach

·         III reguła Richardsona – podstawnik dłuższy powoduje wzrost aktywności biologicznej, ale porównujemy tak tylko związki z taką samą liczbą atomów węgla w czasteczce, np. etylocykloheksan (jeden podwójny podstawnik) > dimetylocykloheksan (2 pojedyncze podstawniki)

c)     izomeria

·         konstytucyjna – izomery para są bardziej toksyczne niż meta, a te bardziej niż orto (zazwyczaj):  P > m > o   (para są zazwyczaj cieczami – są lotne + lepiej rozpuszczalne, a m i o są subst. stałymi)

·         stereoizomeria – diastereoizomery (trans-cis):

-  trans < cis (?)

·         stereoizomeria – skręcalność światła widzialnego (formy optyczne)

-  odmiany L adrenaliny i hioscyjaminy są o wiele wiele bardziej toksyczne (silniej działają) niż odmiany D

-  w organizmach wyższych aminokwasy budujące białka mają konfigurację L, więc związki o tej konfiguracji są do nich bardziej dopasowane i łatwiej wchodzą z nimi w integracji

-  antybiotyki lepsze mają konfigurację D – białka bakteryjne są zbudowane z aminokwasów D

d)     podstawniki

porównywanie toksyczności:

·         fenol > benzen

·         glicerol < glikol < alkohol etylowy

·         benzen < dichlorobenzen < trichlorobenzen

MORFINA i POCHODNE: