ZAPALENIE (inflammatio)
- reakcja obronna unaczynionych tkanek na różne uszkodzenia. To dynamiczny proces trwający od powstania uszkodzenia do jego ustąpienia.
- dotyczy zaburzeń w krążeniu, zmian wstecznych i rozplemowych.
- każde uszkodzenie tkanek powoduje odczyn zapalny, ale jego przebieg jest różny:
- miejscowy
- uogólniony
- jest procesem obronnym, ale może być też przyczyną różnych zaburzeń i upośledzenia czynności tkanek (jak dochodzi do zmian wstecznych lub postępowych albo wytwarza się nadwrażliwość
PRZYCZYNY ZAPALEŃ
- wszystkie te czynniki uwalniają albo aktywują w miejscu uszkodzenia chemiczne mediatory zapalenia
1) wewnątrzustrojowe
a) samozatrucie uszkadzające tkanki
b) przeciwciała przeciw obcym antygenom, albo autoagresja
c) martwica spowodowana niedokrwieniem (albo czym innym J)
d) nowotwory złośliwe
e) obecność enzymów np. trypsyny w krwi
2) wewnątrzustrojowe
a) urazy mechaniczne (zmiażdżenia albo przerwanie ciągłości tkanek)
b) czynniki fizyczne- temperatura, prąd, UV, jonizujące
c) czynniki chemiczne
d) czynniki biologiczne (bakterie i ich toksyny, wirusy, grzyby, pasożyty, jady, pierwotniaki)
CHEMICZNE MEDIATORY ZAPALENIA
- wywołują zmiany naczyniowe (rozszerzenie, zwiększenie przepuszczalności dla białek i komórek)
- są we wszystkich tkankach. Uraz powoduje ich uwolnienie albo aktywację.
- działają w miejscu uszkodzenia, nie dostają się do krążenia i są szybko inaktywowane.
- wiele z nich działa ze sobą na zasadzie sprzężenia zwrotnego (np. kininy i dopełniacz)
- zdrowy organizm ma zabezpieczenia przed niekontrolowaną aktywacją tych mediatorów.
Najważniejsze mediatory:
· histamina
· kininy
· układ dopełniacza
· czynnik Hagemana
· prostaglandyny i leukotrieny
· limfokiny
HISTAMINA
- powstaje w kom tucznych t. łącznej naczyń krwionośnych.
- granulocyty zasadochłonne i płytki krwi też ją mają
- ważna w reakcjach alergicznych związanych z przeciwciałami IgE
- ważna w początkowej fazie odczynu zapalnego. W komórkach tucznych tworzy jonowe kompleksy z białkiem. Bodźce zapalne powodują degranulację kom tucznychà ich zawartość jest uwalniana do przestrzeni międzykomórkowych.
- kom tuczne mają też w sobie serotoninę i heparynę.
- heparyna zmniejsza krzepliwość krwi we wstrząsie anafilaktycznym
- serotonina ma tu znaczenie tylko u gryzoni.
- od histaminy jest skurcz pozanaczyniowych mm gładkich (np. oskrzelików), rozszerzenie naczyń krwionośnych i wzrost ich przepuszczalności
- po 30 min histaminaza rozkłada (przez acetyluje) histaminę.
- ilość uwalnianej histaminy zależy od ilości zniszczonych komórek tucznych
KININY
- najlepiej poznaną jest bradykinina (nonapeptyd)
- powstaje bo kalikreina osoczowa działa na kininogen.
- inne kininy:
- kalidyna powstająca w moczu
- leukokinina uwalniana przez leukocyty
- C2 kinina- powstaje podczas aktywacji dopełniacza
- wszystkie one kurczą pozanaczyniowe mm gładkie i rozszerzają naczynia krwionośne.
- najlepiej zwiększają przepuszczalność śródbłonka
- bradykinina działa na zakończenia nerwowe- wywołuje ból i odruchowe rozszerzenie tętniczek. Powoduje też migrację i przyleganie leukocytów do śródbłonka.
- kininazy rozkładają kininy, dlatego nigdy się nie gromadzą w miejscu uszkodzenia.
- kalikreiny są normalnie w osoczu w postaci prekursorów a po uszkodzeniu są aktywowane przez fragmenty czynnika Hagemana
- bradykinina i kalikreiny pobudzają mitozę i proliferację komórekà gojenie.
- kalikreina działa chemotaktycznie na neutrofile.
UKŁAD DOPEŁNIACZA
- niektóre ze składników są enzymami, które działają na siebie w określonej kolejności (aktywacja dopełniacza)- to reakcja łańcuchowa, coś jak przy krzepnięciu.
- białka dopełniacza to C1, C2, C1a itd.
Klasyczna droga aktywacji:
- C1 przyłącza się do kompleksu antygen-przeciwciało (nie wszystkie immunoglobuliny mają możliwość aktywacji dopełniacza)
- C1 jak już się przyczepi do tego kompleksu to działa na C4 i C2 które łączą się i razem działają na C3. (dalej rysunek str 130)
- w końcu wytwarza się kompleks C5b67 do którego przyłącza się C8 i C9. Powstaje hydrofobowy kompleks, który włącza się do błony komórkowej tworzy w niej tunel, który zaburza równowagę osmotyczną i doprowadza do lizy komórki.
Alternatywna droga aktywacji:
- jest w przypadkach kiedy nie ma przeciwciał przeciwko czynnikowi zapalnemu.
- Pomija się 3 pierwsze etapy i bezpośrednio aktywuje C3, a dalej leci już normalnie.
- ta droga może być uruchamiana przez properdyny osoczowe oraz składniki B i D. Z całej tej trójki powstaje enzym aktywujący C3
- niektóre polisacharydy i endotoksyny bakterii G- też aktywują dopełniacz w ten sposób.
- plazmina i trombina mogą aktywować dopełniacz i klasycznie i alternatywnie.
- tak samo enzymy lizosomalne z uszkodzonych neutrofili.
- podczas aktywacji C2 jest odszczepiana C2kinina, która tak jak reszta kinin rozszerza naczynia i zwiększa przepuszczalność.
- przyłączenie C3b do bakterii z przeciwciałem ułatwia fagocytozę, bo kom żerne mają receptory dla C3b
- przy aktywacji C3 i C5 odszczepiają się C3a i C5a (anafilatoksyny)- wywołują degranulację komórek tucznych z których wylatuje histamina i zwiększa reakcję naczyniową.
- C5a działa też chemotaktycznie na neutrofile. C5b67 też.
- jeśli dopełniacz jest aktywowany tylko przez enzymy lizosomalne z uszkodzonych neutrofilów to zwiększa w ten sposób dopływ nowych neutrofilów.
- stan zapalny częściej przegina jak jest aktywowany przez układ antygen-przeciwciało. Przewlekły stan zapalny jest bardzo niekorzystny.
CZYNNIK HAGEMANA
- XII czynnik układu krzepnięcia.
-normalnie jest nieaktywny jako beta-globulina. Pod wpływem kontaktu z szorstkimi powierzchniami (np. kolagen i błony podstawne) jest uczynniany- czynnik kontaktu.
- jak jest już aktywny to jest bardzo ważny dla krzepnięcia, ale też odczynu zapalnego.
Powoduje: a) przejście plazminogenu w plazminę à krzepnięcie
b) przejście prekalikrein w kalikreiny
- plazmina odszczepia od aktywnego czynnika Hagemana fragmenty, które jeszcze silniej oddziaływają na wytwarzanie kalikreiny.
- Dlaczego czynnik Hagemana jest tak ważny?
- bo dzięki niemu powstaje plazmina, a ta aktywuje dopełniacz.
- Dzięki niemu powstaje też kalikreina, dzięki której kininogen osoczowy
przekształca się w bradykininę.
PROSTAGLANDYNY I LEUKOTRIENY (prostanoidy)
- są wytwarzane wszędzie i działają różnie w różnych tkankach.
- nazywane są autakoidami- hormony tkankowe wytwarzane w razie potrzeby. Działają miejscowo i nigdy nie są gromadzone bo ulegają szybkiemu rozkładowi przez enzymy.
- pochodne 20C wielonienasyconych kwasów tłuszczowych (prekursorem jest kwas arachidonowy- w postaci zestryfikowanej jest składnikiem fosfolipidów błon kom.)
- jak fosfolipazy błon zostaną aktywowane (uszkodzeniem, C5a dopełniacza) to uwalniają kwas arachidonowy.
- cyklooksygenazy przerabiają kw arachidonowy na:
· tromboksan- jest w płytkach. Działanie zakrzepotórcze i obkurczające naczynia krwionośne
· prostacykliny- w ścianie naczyń krwionośnych. Przeciwdziała agregacji płytek i rozszerzaniu naczyń
· prostaglandyny PGE2, PGF2 i PGD2-
- prostaglandyna E i prostacyklina są najważniejsze w rozszerzaniu naczyń krwionośnych w zapaleniu. Powodują zwiększenie przepuszczalności naczyń potęgując działanie histaminy i bradykininy
- prostaglandyny są odpowiedzialne za powstawanie bólu- aspiryna i indometacyna hamują ich syntezę (hamując cyklooksygenazę)
- jak na kwas arachidonowy zadziała lipooksygenaza to powstają leukotrieny C4 D4 i E4à powodują skurcz naczyń i zwiększają ich przepuszczalność. Są 1000x silniejsze niż histamina.
- leukotrien b4 wywołują agregacje i przyleganie leukocytów do śródbłonka- silny czynnik chemotaktyczny.
Co z tego wynika?
- że prostaglandyny mają utrzymywać zmiany w naczyniach włosowatych (po histaminie i bradykininie) w dalszych fazach odczynu.
- duże stężenie PGE2 działa przeciwzapalnie, bo uniemożliwia uwalnianie histaminy z kom tucznych.
LIMFOKINY
- w późniejszej fazie zapalenia są uwalniane przez limfocyty T
- [wikipedia]
PRZEBIEG ZAPALENIA OSTREGO
1) faza naczyniowa
2) faza wysiękowa
3) komórkową
- zaczerwienienie i wzrost temperatury to skutek rozszerzenia naczyń. Obrzęk, bo gromadzą się płyny. Ból bo napina się tkanka, a substancje chemiczne np. prostaglandyny informują o bólu
- ból, obrzęk, uszkodzenie komórek à upośledzenie funkcji tkanki.
· Naczyniowa
- zaraz po uszkodzeniu.
- jak jest chwilowe niedokrwienie to potem rozszerzają się naczynia przy uszkodzeniu.
- Najpierw się zwiększa przepływ krwi, ale płyn przechodzi do tkanek, więc potem zaczyna się zmniejszać a nawet zatrzymywać.
- jak tylko trafi się jakieś uszkodzenie to od razu jest zaburzenie w przepływie krwi i chłonki w tym miejscu bo działają różne mediatory chemiczne (najważniejsze aminy i kininy powodujące przekrwienie)
- nerwy mają tu niewiele do gadania, więc ta faza zachodzi też w słabo unerwionych tkankach, a nawet nie unaczynionych.
- Tylko rumień skóry jest pochodzenia nerwowego, bo jest odruchowe rozszerzenie naczyń pod wpływem drażnienia receptorów mediatorami chemicznymi.
- naczynia się rozszerzają, bo rozluźnia się mięśniówka gładka naczyń
- ważne są miejsca styku między komórkami śródbłonka. Normalnie szczeliny przepuszczają tylko wodę, elektrolidy, glukozę i cząsteczki lżejsze niż 10 000u
- w stanie zapalnym szczeliny się rozszerzają tak że mogą przechodzić białka.
· Wysiękowa
- gromadzi się płyn w przestrzeniach pozanaczyniowych
- normalnie jest stałe ciśnienie osmotyczne utrzymywane przez różnicę ciśnień hydrostatycznych i onkotycznych między tkankami a wnętrzem naczynia
- przy zapaleniu białka wychodzą z naczynia, szlag trafia ciśnienie onkotyczne, więc płyn z przesączonej części tętniczej nie wraca do części żylnej. Płyn gromadzi się w tkankach
- w tętniczkach jest coraz mniej krwi, więc płynie coraz wolniej, a że płynie coraz wolniej to jeszcze więcej się przesącza bo spada ciśnienie hydrostatyczne wewnątrz naczyń.
- rośnie też ciśnienie osmotyczne w przestrzeniach pozanaczyniowych
Wysięk (exsudatum)- płyn nagromadzony w przestrzeniach międzykomórkowych w przestrzeniach ciała
Przesięk (transsudatum)-
- w wysięku jest dużo białka (głównie albumin, czasami włóknika)
- wysięk ma funkcję, zwłaszcza jak atakują bakterie- rozcieńcza toksyny
- włóknik w przesięku łatwo ulega wykrzepianiu, przez to mechanicznie ogranicza rozprzestrzenianie się bakterii (fixatio inflammatoria)
- jak przedostają się białka to i przeciwciała, które mogą neutralizować toksyny, opsonizować bakterie i ułatwiać fagocytozę
- w końcu wysięk trafia do naczyń chłonnych, które wywożą ten cały syf do węzłów
· Komórkowa
- migracja leukocytów z naczyń włosowatych do ogniska zapalnego
- w wysięku są też komórki, głównie neutrofile i makrofagi (makrofagi są z przekształconych monocytów)
- najwięcej tych komórek jest w wysięku spowodowanym przez bakterie
- normalnie jak krew płynie w naczyniu to komórki płyną środkiem, ale jak jest wysięk i coraz mniej wody w naczyniu to krew płynie wolniej i komórki zaczynają płynąć przy ścianach, głównie neutrofile i monocyty
- zaczynają przylegać do ścian jak bruk, bo jak zaczyna się wysięk, to śródbłonek staje się „lepki” dla leukocytów.
- to przyleganie jest zależne od jonów wapnia i potencjałów elektrycznych.
- potem komórki ameboidalnymi ruchami wciskają się w szczeliny w śródbłonku
- takie przejście zajmuje mu 5-10min.
- potem pokonują błonę podstawną w miejscu uszkodzenia, albo cholera wie jak w miejscu nieuszkodzonym.
- jak już pokonają ścianę naczynia to poruszają się w kierunku ogniska zapalnego (chemotaksja dodatnia- chemotaksis positiva)- bo ciągną je tam chemiczne czynniki przyciągające np. fragmenty dopełniacza, produkty wytwarzane przez bakterie, substancje ze zniszczonych tkanek i rozpadłych granulocytów
- bakterie to skurwiele które wytwarzają też przeciwnie działające substancje, które hamują ruch neutrofilów (chemotaksja ujemna- chemotaksis negativa) np. streptolizyna paciorkowców
- neutrofile docierają pierwsze bo są szybsze od monocytów. Aktywnie działają, ale krótko żyją.. Za to jak działają do wytwarzają czynnik chemotaktyczny dla monocytów
- makrofagi w ognisku zapalnym zaczynają wytwarzać interleukinę 1, a ona sprzyja eliminacji czynników zakaźnych i naprawie uszkodzonych tkanek.
- interleukina 1 dociera do wątroby powodując wytwarzanie białek ostrej fazy
- białka ostrej fazy to m.in. inhibitory proteaz które zmniejszają uszkodzenia tkanek wywołanych protezami z neutrofilów
- hepatocyty wytwarzają też białko C-reaktywne i amyloid surowicy.
- białko C-reaktywne może precypitować wielocukier somatyczny C-streptococcus pneumoniae – aktywuje na drodze klasycznej dopełniacz i działa opsonizująco.
- wiąże się z receptorem FC immunoglobulin na fagocytachà usuwanie uszkodzonych komórek.
- amyloid surowicy działa immunosupresyjnie hamując limfocyty B i makrofagi. Hamuje wytwarzanie interleukiny 1
FAGOCYTOZA
- jak są bakterie to neutrofile i monocyty mają je sfagocytować i zniszczyć.
- neutrofile żyją 3-4 dni. Jak zdychają to uwalniają enzymy lizosomalne, które trawią obumarłe tkanki i pozanaczyniowy włóknik
- oprócz tego w ziarnistościach neutrofile mają enzymy- fosfataza, mieloperoksydaza, nukleaza, lizozym, katepsyny, beta-glukuronidazę, kolagenozę, elastazę, kalikreinę, plazminogen, laktoferynę
- granulocyty są w pierwszej linii obrony, w drugiej makrofagi.
- makrofagi żyją dużo dłużej i mogą się dzielić w ognisku zapalnym. Pojawiają się jak infekcja jest już opanowana. Ich główne zadanie to fagocytoza, ale mogą zjadać też resztki komórek i włóknik.
- jak są zapalenia alergiczne i pasożytnicze to są głownie granulocyty kwasochłonne, bo mają enzymy rozkładające histaminę (eozynofile też, ale słabiej fagocytują)
- drobnoustroje mają różne metody bronienia się przed fagocytozą np. otoczki:
- pneumokoki mają polisacharydową
- paciorkowce z kwasu hialuronowego i białka M
- laseczka wąglika ma z kwasu glutaminowego
- niektóre też wytwarzają egzotoksyny, które porażają komórki żerne np. streptococcus pyogenes degranuluje lizosomy neutrofilów. Te enzymy się wylewają i zabijają neutrofila
- leukocyty lepiej fagocytują na powierzchni tkanek, w skrzepach włóknika i zlepach komórek à fagocytoza powierzchniowa (w środowisku płynnym idzie gorzej)
- fagocytozę ułatwia opsonizacja czyli opłaszczenie bakterii przeciwciałami, bo przeciwciała mają fragment Fab którym łączy się z bakterią i wtedy wolny jest fragment Fc, który rozpoznają fagocyty (bo mają receptory dla Fc)
- np. gronkowiec złocisty to taki cwaniak, że ma białko A, które łączy się z fragmentem fc przeciwciała i ukrywa to że jest zopsonizowany
- jak przeciwciało połączy się z bakterią to doprowadza też do aktywacji dopełniacza. Dopełniacz łączy się z kompleksem antygen-przeciwciało i ułatwia jeszcze bardziej fagocytozę, bo neutrofile i makrofagi mają receptory dla dopełniacza.
- fagocyt tworzy wypustki cytoplazmatyczne, obejmują one zopsonizowaną bakterię z dopełniaczem tworząc wakuolę- fagosom przemieszczającą się do wnętrza.
WEWNĄTRZKOMÓRKOWE NISZCZENIE DROBNOUSTROJÓW
- fagocyt nasila glikolizę i syntezę białek
- fagosom łączy się z lizosomom w cytoplazmie tworząc fagolizosom
- w tej okolicy zanikają ziarnistości w cytoplazmie i zaczyna się nagły wzrost zużycia tlenu, bo zaczyna się cykl heksozomonofosforanowej przemiany glukozy.
- cykl heksozomonofosforanowy prowadzi do wytworzenia zredukowanych form tlenu (anion nadtlenkowy, rodnik hydroksylowy, nadtlenek wodoru, tlen singletowy)
- Fagocyty mogą zabijać bakterie też z pominięciem tlenu.
Niezależnie od tlenu:
- Działają enzymy lizosomalne (białka kationowe, lizozym, elastazaà niszczą wiązania mukopeptydów ścian komórkowych)
- lizozym z dopełniaczem zabija w ten sposób bakterie G-
- w fagolizosomie gromadzi się dużo kwasu mlekowego z glikolizy- pH obniża się do 3,5-4 już samo to zabija bakterie, a dodatkowo to jest lepsze środowisko dla działania enzymów lizosomalnych.
Zależne od tlenu:
- prawie cały tlen pobierany przez fagocyty jest przekształcany w nadtlenek wodoru
- wiązanie tlenu cząsteczkowego odbywa się dzięki oksydazie NADPH, która redukuje tlen cząsteczkowy do anionu nadtlenkowego (enzym oksydaza NADPH) utleniając się do NADP+
- powstający NADP+ wraca do przemian glukozy i jest odtwarzany do NADPH
- enzym oksydaza NADPH jest na błonie cytoplazmatycznej granulocyta, a że z tej błony powstaje fagosom to w nim też jest.
- enzym ten aktywuje się jak obczai że coś jest w środku
- jak powstaje anion nadtlenkowy to uszkadza on i bakterie i same neutrofile, ale neutrofil ma peroksydazę glutationową, która rozkłada anion nadtlenkowy do wody jeżeli wydostanie się on z fagosomu.
- znaczenie ma też jon chlorkowy i jodkowy, bo przy udziale mieloperoksydazy nadtlenek wodoru utlenia jon chlorkowy do chlorku.
2Cl- + H2O2+ H+ à (pod wpływem mieloperoksydazy) Cl2 + H2O
Co to daje?
- powstaje chlor, który łączy się z zasadami pirymidynowymi, rozkłada zasady purynowe i w ten sposób rozwala kwasy nukleinowe drobnoustrojów.
- chlor w środowisku wodnym przekształca się w kwas podchlorawy, a ten reaguje z aminokwasami i wiąże grupy SH w białku- też nie przyjemne dla bakterii.
- w ciałach bakterii tworzy się cyjanowodór.
- fagocyty wytwarzają w sobie strasznie chamskie trucizny, ale same są na nie odporne, bo wszystko złe co się dzieje nie wychodzi poza fagosom.
- nawet jeżeli cyjanowodór przedostaje się do cytoplazmy to nie poraża komórki, bo cyjanki działają głównie na mitochondrialne enzymy oddechowe, których fagosom tak bardzo nie potrzebuje.
...
arhewka