Wykład 7 - NIEDOBORY ODPORNOŚCI
Objawy sugerujące zaburzenia odporności
§ nawracające zakażenia dróg oddechowych w ciągu roku (6 – 8)
§ dwa lub więcej zakażeń zatok w ciągu roku
§ powikłania pooperacyjne
§ trwająca dłużej niż dwa miesiące antybiotykoterapia bez wyraźnej poprawy
§ dwa lub więcej zapalenia płuc w ciągu roku
§ nawracające ropnie skórne i narządowe
§ przewlekająca się grzybica
§ dwa lub więcej ciężkich zakażeń tkanek i narządów
§ nawracające zakażenia układu moczowego, po wyleczeniu innych przyczyn
§ uczucie przewlekłego zmęczenia
Podział niedoborów odporności
v pierwotne (wrodzone)
- zdecydowanie najrzadsze
- spowodowane defektem genetycznym (80%)
- mogą ujawniać się już w okresie noworodkowym
v wtórne (nabyte)
- większość niedoborów
- spowodowane czynnikami zewnętrznymi lub towarzyszącą chorobą
- mogą ujawniać się w każdym wieku
Pierwotne niedobory immunologiczne
Podział oparty o rodzaj przeważającego zaburzenia:
a) defekty limfocytów i złożone niedobory odporności
b) defekty limfocytów T w innych dobrze określonych niedoborach odporności
c) defekty leukocytów – głównie granulocyty (neutrofile)
d) niedobory układu dopełniacza
e) niedobory odpowiedzi humoralnej (50%)
Podstawowe badania immunodiagnostyczne
1) ocena składu głównych populacji limfocytów krwi obwodowej metodą cytometrii przepływowej
2) oznaczenie stężenia gammaglobulin w surowicy krwi metodą elektroforezy
3) oznaczanie stężenia klas głównych immunoglobulin metodą nefelometrii lub turbidymetrii
4) oznaczanie stężenia podklas IgG metodą nefelometrii lub metodami immunoenzymatycznymi
5) ocena metabolizmu tlenowego neutrofilów w teście NBT lub chemiluminescencji
6) badanie aktywności hemolitycznej dopełniacza (hemoliza CH50), zmodyfikowaną metodą Mayera, a w przypadku nieprawidłowego wyniku poszukujemy niedoborów w zakresie poszczególnych składowych dopełniacza
7) badanie serologiczne w kierunku zakażenia wirusem HIV
1) ocena odpowiedzi proliferacyjnej limfocytów na mitogen (PHA) –
- metodą morfologiczną
- radioimmunologiczną
- ocena markerów aktywacji (np. CD69, metoda cytometrii)
2) ocena swoistych przeciwciał poszczepiennych z użyciem przynajmniej jednego z antygenów (po szczepieniu przeciw błonicy, tężcowi, poliomyelitis, WZW B lub szczepionką polisacharydową przeciw Streptococcus pneumoniae u dzieci powyżej 2 roku życia) metodą immunoenzymatyczną
v T-B+ (brak T, obecne B) zaburzenia w przekazywaniu sygnałów w komórkach T i NK
- 50-80% przypadków SCID
- uszkodzenie drogi sygnałowej dla wzrostu i różnicowania limfocytów T
- brak dojrzałych komórek T i NK oraz wzrost liczby komórek B
- fenotyp: T(-)B(++)NK(-) SCID
- zaburzone przekazywanie sygnału podjednostki γ receptora dla interleukin, do wnętrza komórki
v T-B- (brak T i B) zaburzenia transkrypcji i translacji genów w T i B
- spowodowany niedoborem deaminazy adenozyny (ADA)
- 20% przypadków SCID
- zaburzenia transkrypcji i translacji informacji genetycznej kodującej ADA, która pełni rolę w procesie degradacji puryn
- brak ADA powoduje gromadzenie w limfocytach toksycznych metabolitów deoksyadenozyny i deoksyadenozynotrifosforanu – oba hamują syntezę DNA
Objawy kliniczne (T-B-)
- zakażenie
- zahamowanie wzrostu (anomalie kręgosłupa, miednicy)
- objawy neurologiczne (ślepota korowa, dystonia)
Objawy kliniczne SCID
- w czasie ośmiu pierwszych miesięcy życia, podatność na zakażenia wszelkiego rodzaju drobnoustrojami
ü zakażenie układu oddechowego
ü wymioty, biegunka
ü brak przyrostu masy ciała
ü kandydoza skóry, jamy ustnej, przewodu pokarmowego
ü zakażenia skóry
ü posocznice
ü zapalenia płuc
Diagnostyka immunologiczna SCID
- limfopenia poniżej 2.8 x 109/l
- obniżona liczba limfocytów T
- liczba limfocytów B
Ø T-B+ (prawidłowa lub podwyższona)
Ø T-B- (obniżona)
Ø T+B+ (norma)
- obniżony poziom przeciwciał
- obniżona odpowiedź proliferacyjna limfocytów T
· brak lub niedobór MHC klasy II – DR, DQ, DP na makrofagach, limfocytach B, komórkach dendrytycznych
· produkcja cząsteczek MHC klasy I prawidłowa, często zmniejszona ekspresja
Objawy kliniczne
- ciężkie zakażenia bakteryjne i wirusowe
- zapalenia oskrzeli, płuc, posocznice
- grzybicze zakażenia przewodu pokarmowego
- większość pacjentów umiera między 6 miesiącem a 5 rokiem życia
Diagnostyka immunologiczna
- liczba komórek T i B w normie (obniżony poziom CD4, podwyższony poziom CD8)
- odpowiedź proliferacyjna prawidłowa
- poziom przeciwciał zmienny
· przyczyna: nieprawidłowy rozwój struktur w trakcie organogenezy, często z przyczyn zewnętrznych – zakażenia wewnątrzłonowe, spożywanie alkoholu przez matkę w czasie ciąży
- częste wady: brak grasicy, przytarczyc, wady dużych naczyń i serca, deformacje twarzoczaszki (szeroki rozstaw oczu, rybie usta)
- czasem brak objawów niedoboru odporności (spontaniczna immunokorekcja w 1 roku życia)
- objawy podobne do przebiegu SCID – zakażenia wirusowe, grzybicze, prątkami (częste zapalenia płuc – wirusowe)
- skłonność do autoimmunizacji
- obniżony poziom wapnia, parathormonu
- liczba komórek B prawidłowa, upośledzona produkcja immunoglobulin swoistych
- niska liczba komórek T
- małopłytkowość – wybroczyny skórne, krwawe biegunki
- wyprysk skórny podobny do zmian atopowych
- nawracające zakażenia wraz z wiekiem (paciorkowce – Streptococcus pneumoniae, dwoinki – Neisseria meningitidis, wirusy – Herpes, grzyby)
- zwiększona zapadalność na choroby nowotworowe (chłoniaki)
- zmienne zaburzenia odpowiedzi humoralnej
Ø IgG w normie
Ø IgM obniżone
Ø IgA różnie (norma lub podwyższone) – objawy uczulenia na alergeny pokarmowe (mleko), brak izohemaglutynin
- zmienne zaburzenia odpowiedzi komórkowej
Ø limfocyty T (CD4) – norma lub obniżone – tzw. łyse komórki, czyli pozbawione mikrokosmków aktynowych
Ø zdolność do proliferacji upośledzona
· mutacja genu kodującego kinazę białkową (zaburzenia cyklu komórkowego)
- uszkodzenie OUN – ataksja móżdżkowa
- słabość mięśni - inwalidztwo
- wzrost poziomu α-fetoproteiny i CEA, hipogonadyzm
- u nosicieli – wzrost wrażliwości komórek na promieniowanie jonizujące
- zahamowanie rozwoju grasicy
- nawracające zakażenia bakteryjne zatok, oskrzeli, płuc
- choroby limfoproliferacyjne
- spadek liczby limfocytów T
- spadek odpowiedzi na miogeny
- liczba komórek B w normie
- zaburzenia produkcji przeciwciał (wzrost IgM, spadek IgG2, IgG4, IgA i IgE)
· częsty w Polsce i w Czechach
· translokacje w chromosomach, gdzie występują geny kodujące przeciwciała i TCR
- zaburzenia wzrostu
- małogłowie – „ptasi” wygląd twarzy
- nawracające zakażenia układu oddechowego
- w 50% przypadków upośledzenie umysłowe
- nowotwory – chłoniaki 30%
- ...
jiso